MERCURY-Randomizowane, z grupą kontrolną placebo, badanie kliniczne dotyczące autoimmunologicznego zapalenia wątroby z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego inebilizumabu)

Kryteria wyłączenia kto nie może wziąć udziału (54)

1. Rozpoznanie ostatecznego zespołu nakładania się autoimmunologicznej choroby wątroby lub zespołu reumatologicznego z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (np. AIH+PBC, AIH+PSC, AIH związane z toczniem rumieniowatym układowym itp.), gdy spełnione są ustalone kryteria nakładania się.
2. Znane zaburzenie niedoboru odporności.
3. Uczestnicy ze współistniejącym MASH (steatohepatitis związane z dysfunkcją metaboliczną) w biopsji wątroby z kwalifikacji/wyjściowej, zdefiniowanym w centralnej ocenie patologicznej według algorytmu FLIP/SAF (stłuszczenie, zapalenie zrazikowe i balonowanie hepatocytów wszystkie ≥1).
4. Wywiad >1 epizodu półpaśca (dowolnego stopnia) i/lub jakiejkolwiek innej pewnej lub prawdopodobnej infekcji oportunistycznej w ciągu 12 miesięcy przed kwalifikacją.
5. Uczestnicy z niewyrównaną marskością wątroby, historyczną lub obecną podczas kwalifikacji, zdefiniowaną przez: • Marskość w obrazie histologicznym w biopsji kwalifikacyjnej lub wcześniejszej (stadium włóknienia F4 / Ishak 5–6) oraz • Wcześniejszą dekompensację wątroby lub Child‑Pugh B–C. • Kategoria Child‑Pugh A podczas kwalifikacji, bez wywiadu wcześniejszych zdarzeń dekompensacji wątroby (wodobrzusze, encefalopatia, krwawienie z żylaków, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej [SBP], zespół wątrobowo‑nerkowy [HRS], ostra na przewlekłej niewydolność wątroby lub progresja do niewyrównanej marskości) – jest dopuszczalna.
6. Uczestnik z wywiadem DILI, niezależnie od czynnika wywołującego.
7. Leczenie wcześniejsze/współistniejące: Przyjęcie jakiejkolwiek biologicznej terapii wyczerpującej limfocyty B (np. rytuksymab, okrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab, ianalumab) w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją.
8. Przyjęcie terapii ukierunkowanej na limfocyty B bez ich wyczerpywania (np. belimumab), abataceptu lub innego biologicznego leku immunomodulującego w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją.
9. Szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej < 45 mL/min/1,73 m2 obliczony według wzoru CKD‑EPI 2021.
10. Badania krwi podczas kwalifikacji spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów: • Hemoglobina < 7,5 g/dL • Neutrofile < 1200/mm3 • Płytki krwi < 150 × 10^9/L • INR > 1,3 • Komórki B CD19+ podczas kwalifikacji < 40 komórek/µL: (dopuszczalne powtórzenie analizy). • Stężenie albuminy w surowicy < 35 g/L • BIL bezpośrednia w surowicy > GGN • BIL całkowita ≥ 2,0 mg/dL • ALP > 1,5 × GGN • AST > 7 × GGN Uczestnicy z wyjściową cytopenią (jeśli dozwolone) mogą zostać włączeni, jeżeli zdaniem badacza cytopenia wynika z innej przyczyny niż AIH (np. działanie leku, niedobory żywieniowe, niedokrwistość chorób przewlekłych itp.).
11. Aktywna, klinicznie istotna infekcja w momencie randomizacji (podanie badanego produktu może zostać opóźnione do czasu wyzdrowienia, jeśli mieści się to w oknie kwalifikacji; w przeciwnym razie uczestnik może zostać ponownie zakwalifikowany).
12. Znany dodatni wynik testu w kierunku zakażenia HIV. Dowody zakażenia HIV lub dodatnie przeciwciała anty‑HIV podczas wstępnej kwalifikacji albo obecna nabyta, wspólna zmienna lub wrodzona, pierwotna lub wtórna niedoborowość odporności.
13. Ostra niewydolność wątroby (ALF) podczas kwalifikacji (np. ostra dysfunkcja wątroby ze skazą krwotoczną i encefalopatią dowolnego stopnia) według oceny badacza.
14. Alergia lub nietolerancja leczenia wymaganego protokołem, w tym leków stosowanych profilaktycznie przeciw reakcjom związanym z infuzją (lek przeciwgorączkowy, np. paracetamol/acetaminofen lub równoważny, difenhydramina lub równoważna oraz metylprednizolon lub równoważny).
15. Alergia lub nietolerancja leczenia wymaganego protokołem, w tym leków stosowanych profilaktycznie przeciw reakcjom związanym z infuzją (lek przeciwgorączkowy, np. paracetamol/acetaminofen lub równoważny, difenhydramina lub równoważna oraz metylprednizolon lub równoważny).
16. Aktywna choroba nowotworowa lub wywiad nowotworu aktywnego w ciągu ostatnich 10 lat, z wyjątkiem: • Raka in situ szyjki macicy leczonego z pozornym powodzeniem terapią radykalną przez >12 miesięcy przed kwalifikacją • Radykalnie leczonego przewodowego raka piersi in situ • Raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry leczonego z pozornym powodzeniem terapią radykalną przez >12 miesięcy przed kwalifikacją • Raka prostaty leczonego radykalną prostatektomią lub radioterapią z intencją wyleczenia >3 lata przed kwalifikacją, bez znanej wznowy lub aktualnego leczenia • Raka tarczycy, dla którego wykonano całkowitą resekcję chirurgiczną w ciągu 5 lat, z dobrze zróżnicowaną histologią (rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy) i bez cech aktywnej choroby.
17. Przyjęcie inhibitorów TNF (np. infliksymab, adalimumab) w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją.
18. Przyjęcie leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny (takrolimus, cyklosporyna – z wyjątkiem kropli do oczu), metotreksat, inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin; np. ewerolimus) w ciągu 6 tygodni przed kwalifikacją.
19. Przyjęcie jakiegokolwiek badanego leku < 12 tygodni lub < 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, które jest dłuższe) przed kwalifikacją.
20. Wywiad niemożności stopniowego odstawienia terapii GKS z powodu niewydolności nadnerczy lub z powodu nawracającej albo przedłużonej ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami z jakiejkolwiek przyczyny innej niż AIH (np. ciężka astma zależna od steroidów) według PI.
21. Wszystkie szczepionki są zabronione w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu. • Uczestnikom zaleca się podanie szczepionek co najmniej 4 tygodnie przed dawkowaniem zgodnie z lokalnymi zaleceniami przed włączeniem, aby umożliwić odpowiednią odpowiedź immunologiczną. (patrz Sekcja 6.10.1 dotycząca ograniczeń szczepień w badaniu).
22. Wymagane regularne stosowanie leków o znanej hepatotoksyczności (patrz Livertox [http://livertox.nih.gov/]).
23. Obecność lub wywiad zakażenia wirusowym zapaleniem wątroby: • Dodatni wynik testu lub wcześniejsze leczenie WZW typu B. Za dodatni wynik w kierunku WZW B uznaje się wykrycie: Dodatnie HBsAg LUB anti‑HBc • Uczestnicy z przebytym lub aktualnym zakażeniem HCV, nawet jeśli uznaje się ich za wyleczonych.
24. Aktualne stosowanie: • GKS (prednizon >20 mg/dobę lub równoważna dawka innych GKS) • AZA >2 mg/kg/dobę • 6‑MP >1 mg/kg/dobę • MMF >2 g/dobę lub MPA >1440 mg/dobę
25. Jakiekolwiek jednoczesne leczenie immunosupresyjne, samodzielnie lub w połączeniu z GKS, z wyjątkiem AZA, 6‑MP, MMF i MPA.
26. Niewykrywalne stężenia 6‑TGN lub MPA podczas kwalifikacji, chyba że uczestnicy nie przyjmują AZA lub MMF/MPA z powodu nietolerancji zgodnie z protokołem.
27. Brak nowych produktów ziołowych i suplementów diety (HDS) przez 4 tygodnie przed pierwszą dawką inebilizumabu.
28. Wcześniejszy/równoczesny udział w badaniach klinicznych: Aktualny udział w badaniu lub upłynęło mniej niż 30 dni lub 5 okresów półtrwania (jeśli znane; w zależności od tego, co nastąpi później) od zakończenia udziałuw innym badaniu z użyciem badanego wyrobu medycznego lub leku.
29. Inne kryteria wykluczenia: Brak możliwości bezpiecznego wykonania biopsji wątroby.
30. Niskie prawdopodobieństwo, aby uczestnik był w stanie ukończyć wszystkie wymagane protokołem procedury, ograniczenia i wymagania, według oceny uczestnika i badacza.
31. Wywiad lub udokumentowanie jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby, które zdaniem badacza stanowiłyby ryzyko dla bezpieczeństwa uczestnika.
32. Aktualna ciąża (potwierdzona dodatnim testem ciążowym) lub karmienie piersią, albo planowanie zajścia w ciążę, oddawania komórek jajowych lub karmienia piersią podczas udziału w badaniu oraz do dodatkowych 6 miesięcy po ostatniej dawce inebilizumabu (jeśli dotyczy) przy najwyższym ryzyku teratogennym.
33. Uczestniczki w wieku rozrodczym z dodatnim testem ciążowym ocenianym w surowicy podczas kwalifikacji oraz testem ciążowym z moczu w wizycie dnia 1.
34. Aktywna gruźlica (TB) lub utajona TB bez udokumentowanego wywiadu adekwatnego leczenia zgodnego z lokalnym SOC.
35. Uczestnik niechętny do powstrzymania się od oddawania krwi lub osocza podczas badania.
36. Dodatni wynik testu TB podczas kwalifikacji jest definiowany jako dodatni test QuantiFERON®. Podczas kwalifikacji wszyscy uczestnicy muszą mieć wykonane badanie uwalniania interferonu‑γ (IGRA) (QuantiFERON®). Dodatni wynik testu TB podczas kwalifikacji jest definiowany jako dodatni test QuantiFERON®.
37. Wywiad lub dowody niekontrolowanego zaburzenia używania alkoholu (AUD), definiowanego jako uczestnicy z wywiadem znacznego spożycia alkoholu, tj. >2 jednostki/dobę u mężczyzn i >1 jednostka/dobę u kobiet, utrzymującego się przez ≥ 3 kolejne miesiące.
38. Wywiad nawracających istotnych infekcji (np. wymagających hospitalizacji lub dożylnych antybiotyków) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
39. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 8 tygodni przed kwalifikacją.
40. Ciężkie zaburzenia sercowo‑naczyniowe, oddechowe, endokrynologiczne, żołądkowo‑jelitowe, hematologiczne, neurologiczne, psychiatryczne lub ogólnoustrojowe, bądź jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza narażałby uczestnika na nieakceptowalne ryzyko powikłań, utrudniał ocenę badanego produktu lub zakłócał interpretację bezpieczeństwa uczestnika lub wyników badania.
41. OLP (faza otwarta badania): Aby uczestnicy mogli kontynuować do OLP, muszą: Ukończyć randomizowany kontrolowany okres leczenia (RCP) – wizyta CCI – i otrzymać wszystkie dawki lub nie przerywać odstawiania badanego produktu z któregokolwiek z poniższych powodów: • Anafilaksja lub ciężka reakcja nadwrażliwości, która wystąpiła w ciągu 7 dni po podaniu dożylnym i nie może być przypisana innemu znanemu narażeniu na alergen.
42. Jakiekolwiek zdarzenia niepożądane lub istotne nieprawidłowości laboratoryjne, które zdaniem badacza, firmy Amgen lub DMC uzasadniają przerwanie dawkowania.
43. Jakakolwiek infekcja zagrażająca życiu (stopień 4).
44. Jakiekolwiek zdarzenie sepsy lub neutropenii gorączkowej.
45. Jakakolwiek infekcja sklasyfikowana jako pewna lub prawdopodobna infekcja oportunistyczna.
46. Jakakolwiek reakcja związana z infuzją (IRR) stopnia 3.
47. Jakiekolwiek ciężkie zdarzenia niepożądane stopnia 4.
48. Ciąża lub decyzja o zajściu w ciążę.
49. Nowotwór złośliwy.
50. Bezwzględna liczba neutrofili < 800 komórek/µL potwierdzona w powtórnym badaniu.
51. Ustalenie, że uczestnik nie spełniał kryteriów udziału w badaniu, a kontynuacja podawania badanego produktu mogłaby stanowić ryzyko dla bezpieczeństwa uczestnika, według oceny badacza lub sponsora.
52. Znaczna niezgodność z protokołem badania, według oceny badacza lub firmy Amgen.
53. Otrzymanie dawki 1 w OLP (otwarta faza leczenia) w okresie 7 dni po randomizowanym kontrolowanym okresie leczenia – wizyta CCI – i dopiero po zakończeniu biopsji CCI.
54. Uczestnicy spełniający zdefiniowane w protokole kryteria wczesnej ucieczki (early escape) i przerywający RCP mogą wejść do OLP, pod warunkiem że nie odstawili badanego produktu z powodów bezpieczeństwa, które wykluczają dalsze dawkowanie.