Badanie mające na celu zrozumienie bezpieczeństwa i korzyści stosowania produktu AlloNK® w połączeniu z rytuksymabem u pacjentów z trudnymi do leczenia chorobami reumatologicznymi

Kryteria włączenia kto może wziąć udział (30)

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Dotyczy uczestników z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) Spełnione kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. dla RA (Aletaha 2010).
3. Dodatni wynik badania na obecność czynnika reumatoidalnego (ang. rheumatoid factor, RF) lub przeciwciał przeciwko białkom cytrulinowanym (ang. anti-citrullinated protein antibody, ACPA).
4. Chęć przestrzegania wszystkich procedur badania.
5. Białko C-reaktywne o wysokiej czułości (ang. high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) >3 mg/l lub odczyn Biernackiego (OB) >28 mm/godz.
6. Oporne na leczenie reumatoidalne zapalenie stawów zdefiniowane jako: a. niedostateczna odpowiedź, utrata odpowiedzi na leczenie lub nietolerancja leczenia co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lekiem modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (np. niedostateczna odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia zatwierdzoną dawką po co najmniej 3 miesiącach terapii lub czasie opisanym w zatwierdzonych drukach informacyjnych) ORAZ b. Niedostateczna odpowiedź, utrata odpowiedzi na leczenie lub nietolerancja leczenia co najmniej dwoma biologicznymi lub celowanymi syntetycznymi DMARD o różnych mechanizmach działania, takimi jak inhibitor TNF, abatacept, rytuksymab, tocilizumab, inhibitor JAK.
7. Co najmniej 6 pozytywnych ocen obrzęku stawów (SJC) i 6 pozytywnych ocen tkliwości stawów (TJC) według oceny 66 stawów z obrzękiem i 68 stawów z tkliwością.
8. Wynik oceny aktywności choroby w skali DAS28-ESR wynoszący >3,2 w czasie oceny przesiewowej.
9. Dotyczy uczestników z zespołem Sjögrena (SjD) Spełnione kryteria ACR/EULAR z 2016 r. dla zespołu Sjögrena z rozpoznaniem potwierdzającym w ciągu 24 tygodni poprzedzających pierwszy dzień okresu przesiewowego.
10. Całkowity wskaźnik aktywności klinicznej zespołu Sjögrena Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi (ang. Clinical European League Against Rheumatism Sjogren's Syndrome Disease Activity Index, clinESSDAI) >6.
11. Szybkość przepływu śliny >0,1 ml/min przy stymulacji.
12. Cechy aktywnej postaci IIM i spełnienie przez uczestników co najmniej dwóch spośród następujących kryteriów: a. wynik oceny siły mięśni w skali MMT 8 wynoszący <135/150 (wskazujący na osłabienie mięśni proksymalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego); b. stężenie CK lub aldolazy >1,5 x GGN, co odpowiada aktywnemu uszkodzeniu mięśni; c. wynik ogólnej oceny aktywności choroby przez lekarza wynoszący ≥4/10 w wizualnej skali analogowej (VAS); d. wynik oceny aktywności choroby wg wskaźnika CDASI (u pacjentów z DM) ≥14, wskazujący na aktywność skórną o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego; e. cechy obrzęku lub zapalenia mięśni w badaniu MRI w sekwencji STIR lub T2-zależnej; f. podwyższone wartości OB lub CRP potwierdzające aktywność zapalną (w danym kontekście); g. zgłaszane przez pacjenta objawy istotnego zmęczenia lub bólu mięśni ograniczające możliwość wykonywania codziennych czynności.
13. Obecność objawów pozagruczołowych, np. objawów świadczących o zajęciu stawów, nerek, skóry, układu oddechowego, ośrodkowego układu nerwowego, , układu krwiotwórczego, płuc, nerek i/lub nerwów obwodowych.
14. Aktywność serologiczna zdefiniowana jako hipokomplementemia lub podwyższone wyniki oznaczania CRP/OB/IgG/FR albo krioglobulin (z wyłączeniem ostrego lub przewlekłego zakażenia oraz innych czynników).
15. Niepowodzenie wcześniejszego leczenia glikokortykosteroidami i co najmniej dwoma innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, MMF, metotreksat, rytuksymab lub belimumab, po 3 miesiącach terapii.
16. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa i wszyscy uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania albo przez co najmniej 1 rok po zakończeniu podawania chemioterapii limfodeplecyjnej: Metody antykoncepcji dla kobiet obejmują: • złożona antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogen i progesteron, powodująca zahamowanie owulacji, w tym w postaci preparatów doustnych, dopochwowych lub przezskórnych; • antykoncepcja hormonalna zawierająca sam progesteron, powodująca zahamowanie owulacji, w tym w postaci preparatów doustnych, zastrzyków lub implantów; • wkładka wewnątrzmaciczna; • system wewnątrzmaciczny uwalniający hormony; • obustronne podwiązanie jajowodów; • partner po wazektomii (pod warunkiem, że jest to jedyny partner seksualny uczestniczącej w badaniu kobiety zdolnej do posiadania potomstwa i przeszedł on pomyślnie zabieg podwiązania nasieniowodów); • całkowita rezygnacja ze stosunków płciowych z osobami przeciwnej płci. Metody antykoncepcji dla mężczyzn obejmują: • chirurgiczne przecięcie nasieniowodów (wazektomia); • całkowita rezygnacja ze stosunków płciowych z osobami przeciwnej płci; • barierowe metody antykoncepcji w połączeniu ze stosowaniem przez partnerkę metody hormonalnej lub barierowej.
17. Przewidywana pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosząca ≥60% i natężona pojemność życiowa (FVC) >70% w czasie oceny przesiewowej lub w okresie 3 miesięcy przed oceną przesiewową, przy czym wynik musi być potwierdzony na piśmie i dostępny musi być opis wyników badania.
18. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45% oraz brak cech wysięku osierdziowego, najlepiej według oceny na podstawie echokardiografii (ECHO) lub wielobramkowej angiografii radioizotopowej (MUGA), jeśli badanie ECHO nie jest dostępne, wykonanej w czasie oceny przesiewowej lub w okresie 3 miesięcy przed oceną przesiewową, przy czym wynik musi być potwierdzony na piśmie i dostępny musi być opis wyników badania.
19. Wartości laboratoryjne spełniające następujące wymagania: a. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3; b. płytki krwi ≥100 000/mm3; c. hemoglobina ≥8 g/dl; d. klirens kreatyniny >45 ml/minutę, oszacowany według wzoru CKD-EPI (2021); e. transaminazy wątrobowe (ALT, AST) ≤2x górna granica normy.
20. Wynik oceny sprawności ogólnej wg klasyfikacji czynnościowej Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) określony jako klasy III lub lepszy.
21. Wynik badania klinicznego wykluczający obecność ognisk zapalnych w organizmie na podstawie oceny głównego badacza lub odpowiedniego lekarza konsultującego według wskazań klinicznych.
22. Dotyczy uczestników z idiopatycznymi miopatiami zapalnymi (IIM) Spełnione kryteria klasyfikacji EULAR/ACR z 2017 r. dla IIM, ze współczynnikiem prawdopodobieństwa osiągającym wartość progową dla „prawdopodobnego” lub „jednoznacznego” rozpoznania IIM.
23. Obecność co najmniej jednego autoprzeciwciała swoistego dla miopatii zapalnych (MSA). Akceptowalne MSA to między innymi przeciwciała anty-Jo-1, anty-PL-7, anty-PL-12, anty-Mi-2, anty-SRP, anty-MDA5, anty-TIF1-γ oraz anty-SAE.
24. Oporna na leczenie IIM zdefiniowana jako niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na podawane przez przynajmniej 3 miesiące glikokortykosteroidy i co najmniej dwa inne leki immunosupresyjne, takie jak (między innymi) azatiopryna, metotreksat, immunoglobulina dożylna (IVIG), mykofenolan mofetylu (MMF), leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, cyklofosfamid i rytuksymab.
25. Wyłącznie u osób z zapaleniem skórno-mięśniowym (DM) i zapaleniem wielomięśniowym (PM) ocena przesiewowa w kierunku chorób nowotworowych: a. Odpowiednie dla wieku i płci badania przesiewowe w kierunku nowotworów (np. raka piersi, raka szyjki macicy, raka jelita grubego, raka płuca) wykonane w okresie ostatnich 12 miesięcy zgodnie z zaleceniami określonymi w lokalnych lub krajowych wytycznych; b. Badanie przedmiotowe na obecność możliwych do oceny zmian nowotworowych wykonane w okresie ostatnich 12 miesięcy (np. badanie piersi i badanie ginekologiczne u kobiet, badanie jąder i badanie przezodbytnicze u mężczyzn, badanie skóry pod kątem cech DM związanych z chorobą nowotworową).
26. Dotyczy uczestników z twardziną układową (SSc) Spełnia kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2013 r. dla twardziny układowej (wynik ≥9) .
27. Spełnione następujące kryteria ciężkości choroby • Skóra: mRSS ≥15 ORAZ • Jedno lub więcej z następujących poważnych zajęć narządowych w ciągu ostatnich 12 miesięcy: a) Płuca: Śródmiąższowa choroba płuc ze znacznym spadkiem wymuszonej pojemności życiowej (FVC) i/lub spadkiem zdolności dyfuzyjnej (DLCO), nadciśnienie płucne. b) Przewód pokarmowy: Dysfagia, znaczący refluks żołądkowo-przełykowy, niedowład żołądka, krwawienie z żołądka, zaburzenia motoryki jelit. c) Serce: Nowa lub pogarszająca się kardiomiopatia, wysięk osierdziowy lub arytmie. d) Nerki: Historia twardzinowego przełomu nerkowego, obecnie ustabilizowany (≥ 6 miesięcy od zdarzenia).
28. Czas trwania choroby liczony od daty wystąpienia pierwszego objawu innego niż objaw Reynauda wynoszący ≤3 lata(aby osiągnąć fazę immunoaktywną).
29. Oporna na leczenie SSc zdefiniowana jako niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na co najmniej dwa leki immunosupresyjne stosowane przez 3 miesiące, takie jak między innymi mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, metotreksat, rytuksymab, tocilizumab, hydroksychlorochina lub azatiopryna.
30. Zdolność do zrozumienia wymogów badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.