Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy III oceniające stosowanie chemioterapii w skojarzeniu z INCB161734 lub bez u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym gruczolakorakiem przewodowym trzustki z mutacją G12D genu KRAS (DAWN-303)

Kryteria wyłączenia kto nie może wziąć udziału (22)

1. Wcześniejsze ogólnoustrojowe lub miejscowe (np. zabieg chirurgiczny, radioterapia) leczenie przerzutowego PDAC, z wyjątkiem leczenia choroby nieprzerzutowej podawanego ≥ 6 miesięcy przed Dniem 1 Cyklu 1. Uwaga nr 1.: Wcześniejsze założenie stentu/rurki do dróg żółciowych jest dozwolone, jeśli wykonano je ≥ 7 dni przed randomizacją. Uwaga nr 2.: Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie radioterapii paliatywnej. W przypadku wcześniejszego stosowania paliatywnego napromieniania wymagany jest jednotygodniowy okres wypłukiwania.
2. Przewlekła lub obecnie aktywna choroba zakaźna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki leku badanego.
3. Stwierdzone ostre zakażenie HBV. U uczestników z przewlekłym zakażeniem HBV DNA HBV ≥ 500 IU/ml podczas badań przesiewowych wyklucza z udziału w badaniu. Uwaga: Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem HBV i DNA HBV < 500 IU/ml mogą wziąć udział w badaniu, jeżeli otrzymali leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalną praktyką) przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia stosowanego w badaniu i wyrażają chęć kontynuacji leczenia anty-HBV w trakcie badania. Uwaga: Uczestnicy z wcześniejszym zakażeniem HBV, które ustąpiło, kwalifikują się do udziału w badaniu.
4. Stwierdzone w wywiadzie zakażenie HCV z wykrywalnym RNA HCV. Uwaga: Uczestnicy, którzy ukończyli leczenie w kierunku HCV i u których wynik badania na obecność RNA HCV jest ujemny, kwalifikują się do udziału w badaniu.
5. Stwierdzone w wywiadzie zakażenie wirusem HIV i którekolwiek z poniższych: − Liczba limfocytów T CD4 + < 350 komórek/μl − Wykrywalne RNA wirusa HIV − Stosowanie schematu ART zawierającego leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 Uwaga: Przejście na alternatywny schemat ART z zastosowaniem leków, które są słabymi lub pośrednimi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 jest dozwolone, ale muszą być one przyjmowane przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia stosowanego w badaniu.
6. Niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub w pierwszym zaplanowanym dniu podania dawki, która w opinii badacza może wpłynąć na udział w badaniu lub wpłynąć na wynik badania. Uwaga: Według uznania badacza uczestnicy z gorączką nowotworową mogą zostać włączeni do badania.
7. Stwierdzona nadwrażliwość lub ciężka reakcja na jakikolwiek składnik preparatu INCB161734 (patrz BB) lub stwierdzona w wywiadzie ciężka reakcja alergiczna i/lub anafilaksja na przeciwciało chimeryczne lub humanizowane lub białko fuzyjne.
8. Stwierdzona nadwrażliwość lub ciężka reakcja na dowolny składnik preparatu wybranej chemioterapii (mFOLFIRINOX lub GemNabP).
9. W przypadku uczestników otrzymujących chemioterapię mFOLFIRINOX: Całkowity niedobór DPD stwierdzony w dokumentacji medycznej uczestnika. W przypadku częściowego niedoboru należy stosować lokalne wytyczne i przepisy dotyczące oznaczania aktywności DPD i dostosowywania dawki. Uczestnicy ze znanym homozygotycznym niedoborem UGT1A1 (UGT1A1*28/*28) nie mogą otrzymać schematu mFOLFIRINOX.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Jakiekolwiek schorzenie, które w ocenie badacza mogłoby zakłócić pełny udział w badaniu, w tym stosowanie leczenia w ramach badania i uczestnictwo w wymaganych wizytach w ramach badania, które stanowiłoby istotne zagrożenie dla uczestnika lub które zakłóciłoby interpretację danych uzyskanych w toku badania.
12. Stwierdzony dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub występowanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki leczenia stosowanego w badaniu. Wyjątki to m.in.: Wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego, choroba Bowena lub rak gruczołu krokowego z wynikiem w skali Gleasona ≤ 6, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ lub inny nieinwazyjny bądź powolnie przebiegający nowotwór złośliwy, lub nowotwory, w przypadku których uczestnik jest wolny od choroby przez > 1 rok po leczeniu z intencją wyleczenia.
13. We Francji wyłączeni są następujący uczestnicy: populacje wrażliwe zgodnie z artykułem L.1121-6 francuskiego Kodeksu Zdrowia Publicznego i osoby dorosłe objęte ochroną prawną lub które nie są w stanie wyrazić zgody zgodnie z artykułem L.1121-8 francuskiego Kodeksu Zdrowia Publicznego, nie są związane z ubezpieczeniem społecznym zgodnie z artykułem L.1121-8-1 francuskiego Kodeksu Zdrowia Publicznego.
14. Nieleczone lub postępujące przerzuty do OUN (np. nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu bądź nowe objawy neurologiczne przypisywane przerzutom do mózgu lub OUN). Uwaga: Uczestnicy z wcześniej leczonymi i stabilnymi klinicznie przerzutami do mózgu lub OUN mogą zostać zakwalifikowani, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria: a. Leczenie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego zostało zakończone co najmniej 2 tygodnie przed badaniem obrazowym OUN w ramach badań przesiewowych. b. Wszystkie objawy neurologiczne wróciły do stanu w punkcie wyjściowym. c. Nie stwierdza się nowych lub powiększających się przerzutów do OUN, choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub istotnego klinicznie obrzęku OUN lub krwotoku. d. Nie było wymagane stosowanie kortykosteroidów ze względu na objawy ze strony przerzutów do OUN lub toksyczność leczenia przerzutów do OUN przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia stosowanego w badaniu.
15. Obecne leczenie innym lekiem eksperymentalnym lub leczenie lekiem eksperymentalnym innym niż leczenie stosowane w badaniu w ciągu 5 okresów półtrwania lub 28 dni (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki leczenia stosowanego w badaniu.
16. Wcześniejsze leczenie dowolnym inhibitorem KRAS.
17. Toksyczność po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym, która nie powróciła do stopnia ≤ 1 lub do stanu wyjściowego (z wyjątkiem niedokrwistości niewymagającej wspomagania transfuzją, zmęczenia i łysienia dowolnego stopnia). Parestezja i/lub obwodowa neuropatia czuciowa w stopniu 2 lub wyższym z powodu wcześniejszej chemioterapii (np. oksaliplatyną) stanowi kryterium wykluczające z udziału w badaniu.
18. Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, radioterapia, operacja, ablacja, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia eksperymentalna lub embolizacja guza) inna niż terapie badane w tym badaniu.
19. Istotna współistniejąca, niekontrolowana choroba, w tym między innymi: a. Wątroba − Stwierdzona w wywiadzie DILI; alkoholowa choroba wątroby; stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną; pierwotna marskość żółciowa wątroby; trwająca niedrożność pozawątrobowa spowodowana kamicą żółciową, marskość wątroby lub nadciśnienie wrotne; lub niekontrolowane wodobrzusze (definiowane jako > 2 paracentezy w ciągu 28 dni przed randomizacją). b. Układ sercowo-naczyniowy − Stwierdzona w wywiadzie istotna klinicznie lub niekontrolowana choroba serca, w tym niedawna (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego albo niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, w tym istniejąca wcześniej istotna klinicznie arytmia komorowa, kardiomiopatia niekontrolowana za pomocą leków, zespół długiego QT w wywiadzie lub inna istotna klinicznie choroba serca (tj. ≥ niekontrolowane nadciśnienie stopnia 3). Uwaga: Uczestnicy z rozrusznikiem serca i dobrze kontrolowanym rytmem serca przez co najmniej 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki leku badanego będą mogli wziąć udział w badaniu. c. Układ pokarmowy − Istotne zaburzenia ze strony układu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie leku badanego, w tym gastrektomia, operacja pomostowania żołądka lub jelit lub obecność odbarczającego zgłębnika żołądkowego, co może zakłócać wchłanianie badanego leku. Uwaga: Dopuszczalny jest wcześniejszy zabieg Whipple’a. − Niedawna (≤ 3 miesiące) lub obecna częściowa lub całkowita niedrożność jelita, chyba że zostanie ona skorygowana operacyjnie. − Wszelkie schorzenia towarzyszące górnego odcinka przewodu pokarmowego, które wykluczają podawanie leków doustnych. d. Płuca − Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc. − Popromienne lub polekowe zapalenie płuc w wywiadzie. − Klinicznie istotne, zakłócające choroby dotyczące płuc, w tym między innymi jakiekolwiek występujące zaburzenie ze strony płuc (np. zatory płucne w okresie 1 miesiąca przed randomizacją w ramach badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], choroba restrykcyjna płuc, duży wysięk opłucnowy itp.). − Jakiekolwiek zaburzenia autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza, itp.), w przypadku których w momencie badań przesiewowych występuje udokumentowane zajęcie płuc.
20. Stwierdzona w wywiadzie lub obecna nieprawidłowość w EKG, która w opinii badacza jest istotna klinicznie. − Kryterium wykluczenia jest odstęp QTcF na etapie przesiewowym > 470 milisekund; w przypadku gdy pojedynczy odstęp QTcF wynosi > 470 milisekund, uczestnik może zostać włączony do badania, jeżeli średni odstęp QTcF dla 3 EKG wyniesie < 470 milisekund.
21. Otrzymanie szczepionki zawierającej żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje w okresie 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia stosowanego w badaniu. Uwaga: przykłady szczepionek zawierających żywe drobnoustroje to między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej / półpaścowi, żółtej febrze, wściekliźnie i durowi brzusznemu oraz szczepionka BCG. Szczepionki przeciw grypie sezonowej podawane we wstrzyknięciach to zwykle szczepionki zawierające zabite wirusy i są one dozwolone, ale donosowe szczepionki przeciw grypie zawierają żywe, atenuowane drobnoustroje i nie są dozwolone.
22. Jakiekolwiek medyczne przeciwwskazanie do otrzymywania dowolnego składnika leczenia stosowanego w badaniu zgodnie z lokalnymi drukami informacyjnymi (np. Charakterystyką produktu leczniczego), w tym zły stan odżywienia, krwawienie, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym, ciężka biegunka lub niedokrwistość spowodowana niedoborem witaminy B12.