Badanie prowadzone metodą otwartej próby ze zwiększaniem dawki, mające na celu ustalenie dawki i weryfikację słuszności koncepcji, dotyczące stosowania SP-420 u uczestników z zależnymi od transfuzji α- lub β-talasemią lub zespołami mielodysplastycznymi niskiego ryzyka

Kryteria wyłączenia kto nie może wziąć udziału (59)

1. Kohorty talasemii: 1. α- lub β-talasemia ze strukturalnymi wariantami hemoglobiny HbS i HbC.
2. Mężczyźni, którzy nie zgadzają się na stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej przez cały okres badania lub nie zgadzają się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych.
3. Wszelkie inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, stan chorobowy lub zaburzenia psychiczne, które w opinii badacza zagrażają leczeniu choroby u uczestnika lub mogą spowodować, że uczestnik nie będzie w stanie spełnić wymagań dotyczących badania.
4. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2.
5. Ferrytyna w surowicy <500 ng/ml.
6. Występujący obecnie nowotwór złośliwy z wyjątkiem zlokalizowanego podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry lub zlokalizowanego raka prostaty lub otrzymywanie immunoterapii, chemioterapii lub radioterapii z powodu nowotworu złośliwego.
7. Występujący obecnie MDS.
8. Występujące obecnie zaburzenia dróg żółciowych.
9. Aktywność ALAT >4-krotnie przekraczająca górną granicę normy, niewyrównana marskość wątroby lub wodobrzusze podczas badań przesiewowych.
10. Klinicznie istotna choroba nerek w wywiadzie lub występująca obecnie.
11. Stężenie kreatyniny powyżej górnej granicy normy podczas badań przesiewowych.
12. Stwierdzona w wywiadzie nadwrażliwość na chelator żelaza (badany lub wprowadzony do obrotu).
13. Kohorty MDS 1. MDS powiązany z leczeniem lub MDS ze stwierdzonym zwłóknieniem szpiku kostnego.
14. Stosunek białka do kreatyniny w moczu >0,5 mg/mg (>56,50 mg/mmol) podczas badań przesiewowych.
15. Niewydolność serca stopnia II, III lub IV według klasyfikacji NYHA.
16. LVEF uwidoczniona w badaniu metodą RM <56% (jeśli badanie metodą RM nie jest dostępne, dopuszcza się wykonanie echokardiografii).
17. QTcF >450 ms, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości stwierdzonych przez badacza podczas badań przesiewowych.
18. Hipertransfuzja zdefiniowana jako średnio ponad 6 jednostek/miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
19. Utrzymujące się objawy neuropatii, w tym obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowej lub parestezji podczas badań przesiewowych.
20. Liczba płytek krwi <100×109/l podczas badań przesiewowych.
21. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego istotnego klinicznie nowotworu złośliwego, który nie ustąpił całkowicie lub znajduje się w remisji w okresie <5 lat przed badaniem przesiewowym. Wyjątkiem są następujące rozpoznania, które są dozwolone: zlokalizowany podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ lub całkowicie wycięte polipy okrężnicy z rakiem in situ.
22. Wcześniejszy przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczep narządu w dowolnym momencie lub planowany przeszczep HSCT lub narządu podczas badania.
23. Udokumentowane nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia chelatującego w ciągu ostatnich 2 lat.
24. Liczba płytek krwi <50×109/l podczas badań przesiewowych.
25. Bezwzględna liczba neutrofili <0,8×109/l podczas badań przesiewowych.
26. Hipertransfuzja zdefiniowana jako średnio ponad 6 jednostek/miesiąc w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
27. Bilirubina całkowita >2,5 x górna granica normy (nie dotyczy uczestników z zespołem Gilberta).
28. Aktywność ALAT lub aminotransferazy asparaginianowej (ASAT) >3,5-krotnie przekraczająca górną granicę normy.
29. Rozpoznanie niewyrównanej marskości wątroby (rozpoznanie potwierdzone lub rozpoznanie na podstawie biopsji wątroby lub odpowiedniego badania obrazowego, jeśli podejrzewa się marskość wątroby z powodu wywiadu medycznego [np. zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)] i/lub badań czynności wątroby).
30. Klinicznie istotna choroba nerek w wywiadzie lub występująca obecnie.
31. eGFR <60 ml/min/1,73m2 podczas badań przesiewowych.
32. Niewydolność serca III lub IV stopnia według klasyfikacji NYHA.
33. Wynik badania RM T2* serca <10 ms uzyskany w ciągu 2 tygodni przed wizytą początkową.
34. Przyjęcie badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub badanego przeciwciała w ciągu 90 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed wizytą początkową.
35. Leczenie niedozwolonymi lekami: a) żelazo, leki zobojętniające kwas solny w żołądku zawierające glin, kortykosteroidy ogólnoustrojowe (dopuszczalna jest niska dawka [≤5 mg/dobę równoważnika prednizonu] kortykosteroidu ogólnoustrojowego, kortykosteroidy stosowane miejscowo i wziewnie), przewlekłe stosowanie dużych dawek NLPZ (w razie potrzeby dozwolone są niskie dawki kwasu acetylosalicylowego), leki o znanym działaniu nefrotoksycznym, leki, o których wiadomo, że mogą spowodować wydłużenie odstępu QTc, silne induktory enzymów UGT (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, rytonawir), leki o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak metotreksat lub leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn [np. warfaryna]), które są głównie metabolizowane przez CYP2C8 i/lub CYP2C9 i/lub są głównie zależne od OAT1/3 lub OATP1B1/3 w odniesieniu do odpowiednio wydalania przez nerki i/lub wychwytu przez wątrobę, w ciągu 7 dni przed wizytą początkową; b) rozpoczęcie leczenia dowolnym bisfosfonianem w ciągu 12 tygodni przed wizytą początkową. Dopuszcza się stosowanie bisfosfonianów, jeśli ich stosowanie rozpoczęto ≥12 tygodni przed wizytą początkową i jeśli w ciągu 12 tygodni przed wizytą początkową nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych (nowych lub trwających) ze strony przewodu pokarmowego lub nerek oraz jeśli uczestnik otrzymujący doustne bisfosfoniany przyjmował ich stabilną dawkę przez ≥12 tygodni przed wizytą początkową.
36. Rozpoczęcie leczenia luspaterceptem w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi (luspatercept jest dozwolony, jeśli jego stosowanie zostało rozpoczęte co najmniej 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi i jest przyjmowany w stabilnej dawce).
37. Uczestnik nie może zostać poddany ocenom w ramach badania, w tym badaniom metodą RM, np. ma klaustrofobię, ma rozrusznik serca, metalowe implanty ferromagnetyczne inne niż zatwierdzone jako bezpieczne w aparatach RM (np. niektóre typy zacisków stosowane w leczeniu tętniaków i odłamki) oraz uczestnicy otyli (przekraczający limity sprzętowe).
38. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Aby uniknąć zajścia w ciążę, kobiety zdolne do zajścia w ciążę (tj. płodne, u których wystąpiła pierwsza miesiączka i które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego, chyba że zostały trwale ubezpłodnione; metody trwałego ubezpłodnienia obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną ooforektomię) muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne [zawierające estrogen i progestagen] związane z hamowaniem owulacji [doustne, dopochwowe, lub przezskórne], hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen związane z hamowaniem owulacji [doustne, w postaci zastrzyków lub implantów], wkładkę wewnątrzmaciczną, wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony, obustronną okluzję jajowodów lub wazektomię u partnera) przez cały okres badania i 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Za dopuszczalną metodę antykoncepcji uważa się również ubezpłodnienie jedynego partnera (tj. trwale ubezpłodnionego po obustronnej orchidektomii) lub powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych, pod warunkiem że jest to zgodne ze zwykłym i preferowanym stylem życia uczestnika. Kobiety w wieku pomenopauzalnym, definiowane jako kobiety, które nie miesiączkowały przez 12 kolejnych miesięcy bez żadnej innej przyczyny medycznej, nie muszą stosować antykoncepcji.
39. LVEF <50%, oceniana za pomocą odpowiedniej metody (np. echokardiografia, rezonans magnetyczny lub wielobramkowa angiografia radioizotopowa [MUGA]).
40. Niekontrolowana choroba niedokrwienna serca lub niekontrolowana arytmia (np. niekontrolowane migotanie przedsionków), w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi, zgodnie z oceną badacza.
41. Niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako powtarzający się wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi ≥100 mmHg pomimo odpowiedniego leczenia) stwierdzone podczas badań przesiewowych.
42. Niekontrolowana dyslipidemia (zdefiniowana jako cholesterol o niskiej gęstości (LDL) >190 mg/dl (4,9 mmol/l) lub trójglicerydy >500 mg/dl (5,65 mmol/l) lub stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) >5,0) podczas badań przesiewowych.
43. Niekontrolowana cukrzyca (glukoza >200 mg/dl (11,1 mmol/l) przy obecności typowych objawów choroby [wielomocz, polidypsja, utrata masy ciała] lub glukoza na czczo >126 mg/dl (7,0 mmol/l), lub niedawno przebyta ciężka hiperglikemia wymagająca hospitalizacji lub pilnej interwencji medycznej) stwierdzona podczas badań przesiewowych.
44. QTcF >450 ms, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości według oceny badacza podczas badań przesiewowych.
45. Ocena sprawności w skali ECOG (Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej) >2.
46. Oczekiwana długość życia <1 rok zgodnie z oceną badacza.
47. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 8 tygodni przed badaniami przesiewowymi. Uczestnicy muszą do końca powrócić do zdrowia po wszystkich wcześniejszych zabiegach chirurgicznych przed badaniami przesiewowymi.
48. Niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, bakteryjne lub wirusowe (definiowane jako trwające objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z zakażeniem bez poprawy pomimo zastosowania odpowiednich antybiotyków, leczenia przeciwwirusowego i/lub innego leczenia), niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (definiowane jako limfocyty CD4+ <200/µl lub wykrywalne miano wirusa >40 kopii/ml), niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowane jako DNA wirusa zapalenia wątroby typu B ≥2000 UI/ml) i niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (definiowane jako kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C >15 UI/ml).
49. Utrzymujące się objawy klinicznie istotnej neuropatii, w tym obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowej lub parestezji podczas badań przesiewowych.
50. Stwierdzona w wywiadzie nadwrażliwość (o charakterze immunologicznym) na chelator żelaza (badany lub wprowadzony do obrotu).
51. Przyjęcie badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub badanego przeciwciała w ciągu 90 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed wizytą początkową.
52. Leczenie niedozwolonymi lekami lub z zastosowaniem niedozwolonych procedur: a) leczenie modyfikujące przebieg MDS (np. środki hipometylujące) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub mimetyki trombopoetyny, lub immunoterapia, chemioterapia lub radioterapia w przypadku jakiegokolwiek nowotworu złośliwego w ciągu 30 dni przed wizytą początkową b) żelazo, leki zobojętniające kwas solny w żołądku zawierające glin, kortykosteroidy ogólnoustrojowe (dopuszczalna jest niska dawka [≤5 mg/dobę równoważnika prednizonu] kortykosteroidu ogólnoustrojowego, kortykosteroidy stosowane miejscowo i wziewnie), przewlekłe stosowanie dużych dawek NLPZ (w razie potrzeby dozwolone są niskie dawki kwasu acetylosalicylowego), imetelstat, leki o znanym działaniu nefrotoksycznym, leki, o których wiadomo, że mogą spowodować wydłużenie odstępu QTc, silne induktory enzymów UGT (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, rytonawir), leki o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak metotreksat lub leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn [np. warfaryna]), które są głównie metabolizowane przez CYP2C8 i/lub CYP2C9 i/lub są głównie zależne od OAT1/3 lub OATP1B1/3 w odniesieniu do odpowiednio wydalania przez nerki i/lub wychwytu przez wątrobę, w ciągu 7 dni przed wizytą początkową; c) rozpoczęcie leczenia dowolnym bisfosfonianem w ciągu 12 tygodni przed wizytą początkową. Dopuszcza się stosowanie bisfosfonianów, jeśli ich stosowanie rozpoczęto ≥12 tygodni przed wizytą początkową i jeśli w ciągu 12 tygodni przed wizytą początkową nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych (nowych lub trwających) ze strony przewodu pokarmowego lub nerek oraz jeśli uczestnik otrzymujący doustne bisfosfoniany przyjmował ich stabilną dawkę przez ≥12 tygodni przed wizytą początkową.
53. Rozpoczęcie leczenia środkami pobudzającymi erytropoezę (ESA) lub luspaterceptem w ciągu 3 miesięcy przed badaniami przesiewowymi (oba są dozwolone, jeśli ich stosowanie zostało rozpoczęte ≥3 miesiące przed badaniami przesiewowymi i są przyjmowane w stabilnej dawce).
54. Uczestnik jest uważany za potencjalnie niewiarygodnego lub niewspółpracującego.
55. Obecność schorzenia chirurgicznego lub medycznego, które może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie SP-420.
56. Uczestnik jest niezdolny do poddania się ocenom w ramach badania.
57. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Aby uniknąć zajścia w ciążę, kobiety zdolne do zajścia w ciążę (tj. płodne, u których wystąpiła pierwsza miesiączka i które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego, chyba że są trwale bezpłodne; metody trwałego ubezpłodnienia obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną ooforektomię) muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcyjne (np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne [zawierające estrogen i progestagen] związane z hamowaniem owulacji [doustne, dopochwowe lub przezskórne], hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen związane z hamowaniem owulacji [doustne, w postaci zastrzyków lub implantów], wkładkę wewnątrzmaciczną, wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony, obustronną okluzję jajowodów lub wazektomię u partnera) przez cały okres badania i 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Za dopuszczalną metodę antykoncepcji uważa się również ubezpłodnienie jedynego partnera (tj. trwale ubezpłodnionego po obustronnej orchidektomii) lub powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych, pod warunkiem że jest to zgodne ze zwykłym i preferowanym stylem życia uczestnika. Kobiety w wieku pomenopauzalnym, definiowane jako kobiety, które nie miesiączkowały przez 12 kolejnych miesięcy bez żadnej innej przyczyny medycznej, nie muszą stosować antykoncepcji.
58. Mężczyźni, którzy nie zgadzają się na stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej przez cały okres badania lub nie zgadzają się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych.
59. Wszelkie inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, stan chorobowy lub zaburzenia psychiczne, które w opinii badacza zagrażają leczeniu choroby u uczestnika lub mogą spowodować, że uczestnik nie będzie w stanie spełnić wymagań dotyczących badania.