Badanie kliniczne fazy II/III porównujące zanzalintynib z ewerolimusem

Kryteria włączenia kto może wziąć udział (12)

1. Histologicznie potwierdzone, miejscowo zaawansowane (niekwalifikujące się do resekcji chirurgicznej) lub przerzutowe, dobrze zróżnicowane neuroendokrynne nowotwory (NET) stopnia 1, 2 lub 3, pochodzenia trzustkowego bądź pozatrzustkowego (do pozatrzustkowych zalicza się nowotwory pierwotne zlokalizowane w przewodzie pokarmowym z wyłączeniem trzustki, a także w płucach, grasicy, innych narządach oraz nowotwory o nieustalonym ognisku pierwotnym). • Dopuszcza się dokumentację histopatologiczną pochodzącą z ogniska pierwotnego lub przerzutowego. • Dopuszcza się guzy czynne hormonalnie (tj. związane z objawami lub zespołem klinicznym wynikającym z wydzielania hormonów przez guz) oraz guzy nieczynne hormonalnie. • Dopuszcza się guzy wykazujące dodatnią lub ujemną ekspresję receptorów somatostatynowych (SSTR). Uwaga: zostanie zebrana informacja o statusie ekspresji receptorów somatostatynowych (SSTR). U uczestników, u których status ekspresji SSTR nie jest znany, podczas badań przesiewowych wymagane będzie wykonanie scyntygrafii SSTR (najlepiej PET) celem jego określenia. Zalecane metody obrazowania SSTR opisano w punkcie 5.6.6.4.
2. Dopuszczalne wcześniejsze rzuty leczenia, w zależności od ogniska NET i ich czynnościowego charakteru: a. Uczestnicy z rozpoznaniem guza neuroendokrynnego trzustki (eNET) oraz nieczynnego hormonalnie guza neuroendokrynnego pozatrzustkowego (epNET) mogli otrzymać maksymalnie jeden rzut wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu NET. b. Uczestnicy z czynnym hormonalnie guzem neuroendokrynnym pozatrzustkowym (epNET) muszą mieć za sobą jeden – i nie więcej niż jeden – rzut wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (PRRT lub chemioterapii) z powodu NET. Uwagi: - Wcześniejsze leczenie analogami somatostatyny (SSA) jest dopuszczalne i nie jest wliczane do wcześniejszych rzutów ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. - Kontynuacja leczenia analogami somatostatyny (SSA) podczas terapii w ramach badania jest dozwolona wyłącznie u uczestników z czynnymi hormonalnie guzami NET, którzy przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją otrzymywali stabilną dawkę SSA. - Ponowne leczenie tym samym środkiem nie wlicza się do liczby dozwolonych wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych.
3. Udokumentowana w ocenie badacza progresja choroby w badaniach radiologicznych zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, na podstawie badań obrazowych [tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM)] w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją. Uwaga: podczas badań przesiewowych należy dostarczyć opisy badań obrazowych i/lub notatki kliniczne wskazujące na powiększanie się istniejących zmian lub pojawienie się nowych.
4. Choroba mierzalna zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1 (RECIST 1.1; Eisenhauer i in. 2009) na podstawie oceny badacza. Uwaga: wcześniej napromieniane lub poddane embolizacji zmiany nowotworowe można uznać za zmiany docelowe tylko wtedy, gdy w danym miejscu jednoznacznie udokumentowano progresję po zakończeniu radioterapii.
5. Wymagana jest archiwalna próbka tkanki guza, o ile jest dostępna. Jeśli archiwalna tkanka guza nie jest dostępna, można przesłać świeży materiał z biopsji, o ile jego pobranie jest możliwe i bezpieczne. Należy dołożyć wszelkich starań, aby dostarczyć tkankę guza. Szczegółowe wymagania dotyczące próbek tkanki guza zostaną opisane w Podręczniku laboratoryjnym.
6. Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1 zgodnie ze Wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 5, w odniesieniu do zdarzeń niepożądanych związanych z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że – w ocenie badacza – są one klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
7. W dniu wyrażenia zgody uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.
8. Stan sprawności w skali ECOG: 0 lub 1.
9. Uczestnik musi być zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisać dokument świadomej zgody.
10. Prawidłowa czynność narządów i szpiku, oceniana na podstawie wszystkich poniższych ocen: a. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm³ (≥1,5 × 10⁹/l), bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki laboratoryjnej do badań przesiewowych. b. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm³ (≥100 × 10⁹/l), bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki do badań przesiewowych. c. Stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (≥90 g/l), bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki do badań przesiewowych. d. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,3 oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤1,2 × górna granica normy (GGN). e. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤3 × GGN. Dotyczy wszystkich uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: ALT i AST ≤5 × GGN. f. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 × GGN. W przypadku uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości dopuszcza się ≤5 × GGN. g. Bilirubina całkowita ≤1,5 × GGN. U uczestników z chorobą Gilberta dopuszcza się ≤3 × GGN. h. Wyliczany klirens kreatyniny ≥30 ml/min (≥0,50 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta. i. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,1 mg/mmol) lub zawartość białka w dobowej zbiórce moczu <1 g. j. Ujemny wynik testu na HBsAg (antygen powierzchniowy HBV). k. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HCV lub dodatni wynik testu na obecność tych przeciwciał i następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV oraz brak trwającego leczenia przeciwwirusowego przeciwko HCV. Uwaga: test RNA HCV należy wykonywać wyłącznie u uczestników z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko HCV. l. Stężenie cholesterolu w surowicy na czczo ≤300 mg/dl (≤7,75 mmol/l) ORAZ stężenie trójglicerydów na czczo ≤2,5 × GGN. W przypadku przekroczenia któregokolwiek z progów, leczenie można rozpocząć dopiero po wdrożeniu terapii obniżającej stężenie lipidów. m. Poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c) ≤8%. U uczestników ze schorzeniem (np. wariantem hemoglobiny), które wpływa na interpretację wyników badania HbA1c, dopuszcza się glikemię na czczo ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l). n. Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z udokumentowanym wynikiem LVEF ≥50% w echokardiografii przezklatkowej (TTE) wykonanej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. o. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericii (QTcF) ≤480 ms w elektrokardiogramie (EKG) wykonanym w ciągu 28 dni przed randomizacją. Uwaga: można wykonać trzykrotne badanie EKG, a średnia z kolejnych wartości QTcF może zostać wykorzystana do oceny kwalifikacji do badania.
11. Uczestniczki oraz uczestnicy mający partnerki są kwalifikowani do udziału w badaniu, jeżeli zobowiążą się do przestrzegania wytycznych dotyczących stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania oraz przez następujący okres po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów nastąpi później): • Do 186 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanzalintynibu – w przypadku uczestniczek zdolnych do zajścia w ciążę – lub do 96 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanzalintynibu – w przypadku uczestników płci męskiej. • Do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ewerolimusu – w przypadku uczestniczek zdolnych do zajścia w ciążę – lub do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ewerolimusu – w przypadku uczestników płci męskiej. Ponadto uczestnicy muszą zobowiązać się do nieoddawania nasienia ani komórek jajowych (oocytów) w celach rozrodczych w tych samych okresach.
12. Uczestniczki zdolne do zajścia w ciążę nie mogą być w ciąży ani karmić piersią w trakcie badań przesiewowych. Uznaje się, że uczestniczki są zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna ooforektomia) albo udokumentowany status pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12 miesięcy bez miesiączki u uczestniczki w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych). Ponadto uczestniczki w wieku <55 lat muszą mieć stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę.