Wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby badanie kliniczne mające na celu ustalenie dawki oraz ocenę bezpieczeństwa stosowania, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności klinicznej RVU120 w skojarzeniu z wenetoklaksem u pacjentów z ostrą białaczką szpikową po niepowodzeniu wcześniej stosowanego leczenia wenetoklaksem ze środkiem hipometylującym (RIVER-81)

Kryteria wyłączenia kto nie może wziąć udziału (20)

1. Obecność aktywnej białaczki ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
2. Ciąża lub karmienie piersią.
3. Rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej (acute promyelocytic leukemia, APL), będącej podtypem M3 AML,ostrej białaczki erytroidalnej, podtypu M6 AML lub ostrej białaczki megakarioblastycznej, podtypu M7 AML.
4. Wszelkie inne wcześniej przebyte lub aktualnie występujące schorzenia, choroby współistniejące, przebyte zabiegi chirurgiczne, wyniki badania fizykalnego lub elektrokardiograficznego (EKG), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub niekorzystne okoliczności (np. uzależnienie od alkoholu lub narkotyków), które w opinii badacza lub Sponsora mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika lub wpływać na osiąganie celów badania.
5. Wcześniejsze stosowanie leczenia ukierunkowanego na CDK8 i/lub CDK19.
6. Przebycie poważnego zabiegu chirurgicznego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Przeszczep szpiku kostnego (BMT) lub przeszczepienie komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSCT) w okresie 120 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Obecność aktywnej, ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft versus host disease, GVHD) o nasileniu stopnia ≥2, aktywnej przewlekłej GVHD o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego lub konieczność stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych z powodu GVHD.
9. Objawy świadczące o trwającym i niekontrolowanym ogólnoustrojowym zakażeniu bakteryjnym, grzybiczym lub wirusowym oraz ostrych schorzeniach zapalnych (w tym zapaleniu trzustki).
10. Stwierdzenie dodatniego wyniku badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub przebycie aktywnego zakażenia HIV w przeszłości, zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych: - Liczba limfocytów T CD4+ mniejsza niż 350 komórek/µl podczas badania przesiewowego - Zakażenie oportunistyczne wskazujące na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy - W trakcie ustalonej terapii przeciwretrowirusowej (ART) przez mniej niż 4 tygodnie lub wykazanie miana wirusa przekraczającego 400 kopii/ml przed badaniem przesiewowym - Stosowanie ART lub profilaktycznych środków przeciwdrobnoustrojowych, które mogą powodować znaczące interakcje lekowe lub nakładającą się toksyczność z lekiem badanym Uwaga: Badania w kierunku HIV nie są obowiązkowe, chyba że jest to wymóg lokalny
11. Trwająca istotna choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby, aktywne zapalenie wątroby lub przewlekle utrzymujące się zapalenie wątroby typu B i/lub C: - Dodatni wynik testu serologicznego lub testu metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (polymerase chain reaction, PCR) w kierunku ostrego lub przewlekłego zakażenia WZW typu B; uczestnicy, u których nie można określić statusu zakażenia WZW typu B na podstawie wyników badań serologicznych, muszą uzyskać ujemny wynik testu metodą PCR w kierunku zakażenia WZW typu B, aby kwalifikować się do udziału w badaniu; (https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/interpretationOfHepBSerologicResults.htm) - Ostre lub przewlekłe zakażenie WZW typu C – pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw WZW typu C muszą mieć ujemny wynik testu wykrywającego RNA HCV wykonanego metodą PCR, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.
12. Obecność zaburzeń czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmienić wchłanianie RVU120 (np. aktywne nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół złego wchłaniania, zespół krótkiego jelita, niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka).
13. Trwające polekowe zapalenie płuc.
14. Jednoczesny udział w innym eksperymentalnym badaniu klinicznym.
15. Przyjmowanie jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych lub innych substancji, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub umiarkowanymi/silnymi induktorami lub wrażliwymi substratami CYPXXX, w okresie 7 dni lub krótszym niż 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku,w zależności od tego, który okres jest dłuższy (punkt 10.8)
16. Przyjmowanie leków, leków dostępnych bez recepty, żywności lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 lub P-gp, w okresie 7 dni lub krótszym niż 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (sekcja 5.3.1). Należy zauważyć, że azolowe leki przeciwgrzybicze stosowane w praktyce klinicznej w profilaktyce lub leczeniu podtrzymującym są dozwolone (zgodnie z informacjami dotyczącymi przepisywania leku Ven), z wyjątkiem cyklu 1 w przypadku uczestników części 1.
17. Istotne zaburzenia czynności serca definiowane jako zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, niewydolność serca klasy III lub IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association, NYHA), niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, słabo kontrolowana dusznica bolesna (punkt 10.9) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) <40% stwierdzona podczas badania echokardiograficznego lub wielobramkowej angiografii radioizotopowej (multiple-gated acquisition, MUGA).
18. Wystąpienie w przeszłości komorowych zaburzeń rytmu serca lub stwierdzenie odstępu QTc ≥470 ms (wzór Fridericia; punkt 10.10).
19. Rozpoznanie w przeszłości nowotworu złośliwego innego niż AML, chyba że nie stwierdzono nawrotu choroby w okresie co najmniej 5 lat poprzedzającym badanie przesiewowe. Dopuszczalne są nowotwory złośliwe, co do których nie przewiduje się, że będą wpływać na cele badania, w tym: - Rak podstawnokomórkowy skóry; - Rak płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów; - Rak szyjki macicy in situ; - Rak sutka in situ; - Rak pęcherza moczowego in situ; - Przypadkowe rozpoznanie histologiczne raka gruczołu krokowego [w stadium T1a lub T1b wg klasyfikacji guz/węzły chłonne/przerzuty (Tumor/Node/Metastasis, TNM)]. Uwaga: Kwalifikacja uczestników z wywiadem nowotworów innych niż AML musi zostać omówiona z Monitorem Medycznym.
20. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach przekraczających 10 mg/dobę prednizonu (lub równoważnych), stosowanych jako leczenie substytucyjne, jest niedozwolone.