Badanie Mające Na Celu Porównanie Terapii Za Pomocą Produktu Wuzolimogen Oderparepwek (WO) W Skojarzeniu Z Niwolumabem Z Terapią Wybraną Przez Lekarza U Pacjentów Z Nowotworem Skóry, U Których Doszło Do Progresji Choroby Pod Wpływem Innych Metod Leczenia

Kryteria włączenia kto może wziąć udział (14)

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała ≥25 kg w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry w stopniu zaawansowania od IIIb do IV/M1a–M1d zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC; wydanie 8)
3. Potwierdzona PD podczas leczenia przeciwciałami anty PD 1 oraz przeciwciałami anty CTLA 4, podawanymi w schemacie skojarzonym (np. niwolumab + ipilimumab) lub sekwencyjnie. a. Leczenie poprzedzające przeciwciałami anty PD 1 musi trwać co najmniej 12 tygodni. W skojarzeniu z przeciwciałami anty PD 1 mogła zostać podana w ramach terapii poprzedzającej dowolna liczba dawek przeciwciał anty CTLA 4. Terapia przeciwciałami anty PD 1 musi stanowić linię leczenia bezpośrednio poprzedzającą randomizację (w przypadku pacjentów z mutacją BRAF, patrz punkt I4). b. Pacjenci, którzy według oceny lekarza nie kwalifikują się do leczenia przeciwciałami anty CTLA 4 (np. z powodu udokumentowanych istotnych klinicznie chorób współistniejących lub występowania w wywiadzie zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym), mogą zostać włączeni do badania, jeżeli potwierdzono u nich progresję choroby podczas leczenia przeciwciałami anty PD 1 (w tym nawrót choroby nieresekcyjnej w trakcie terapii uzupełniającej lub w okresie <6 miesięcy od zakończenia terapii uzupełniającej). c. Progresja choroby musi być potwierdzona i udokumentowana na podstawie oceny klinicznej lub radiologicznej podczas dwóch niezależnych ocen przeprowadzonych w odstępie co najmniej 4 tygodni. Radiologiczne potwierdzenie PD może nastąpić w okresie badań przesiewowych do niniejszego badania. Uwaga: jeśli progresji radiograficznej w pierwszym badaniu obrazowym, w którym stwierdzono PD, towarzyszy (1) wyraźna progresja kliniczna definiowana jako pogorszenie stanu sprawności bezpośrednio przypisywane chorobie lub nasilenie objawów związanych z chorobą, co wyklucza sytuację pseudoprogresji, LUB (2) utrzymujący się wzrost zmian chorobowych w okresie ≥16 tygodni od rozpoczęcia immunoterapii, wówczas nie jest wymagane radiologiczne potwierdzenie progresji. Uwaga: w przypadku pacjentów z udokumentowaną PD podczas terapii uzupełniającej z zastosowaniem przeciwciał anty PD 1 może zostać wykorzystana biopsja potwierdzająca zamiast potwierdzającego badania obrazowego.
4. Udokumentowany status mutacji BRAF V600 lub wyrażenie zgody na badanie pod kątem mutacji BRAF V600 zgodnie z lokalnymi standardami w danej instytucji w okresie przesiewowym. Pacjenci z mutacją BRAF powinni otrzymać wcześniej leczenie ukierunkowane na BRAF (z inhibitorem MEK lub bez takiego leku) przed randomizacją w tym badaniu, chyba że badacz uzna, że nie jest to wskazane klinicznie z powodu współistniejącego stanu chorobowego lub wcześniejszej toksyczności. Uwaga: Wcześniejsza ekspozycja na terapię ukierunkowaną na BRAF (z inhibitorem MEK lub bez takiego leku) obejmuje leczenie adjuwantowe. Jedna linia leczenia ukierunkowanego na BRAF (z inhibitorem MEK lub bez takiego leku) może być ostatnim leczeniem ogólnoustrojowym stosowanym przed randomizacją.
5. Co najmniej 1 mierzalna zmiana nowotworowa o najdłuższej średnicy ≥1 cm (lub najkrótszej średnicy w przypadku węzłów chłonnych) oraz obecność zmiany (jednej lub więcej), do której można wykonać wstrzyknięcie, o najdłuższej średnicy wynoszącej co najmniej 1 cm.
6. Odpowiednia czynność hematologiczna obejmująca następujące parametry: a. Liczba krwinek białych ≥2,0 × 109/l b. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 109/l c. Liczba płytek ≥100 × 109/l d. Hemoglobina ≥8 g/dl (bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni przed podaniem leku)
7. Wydolna czynność wątroby, w tym: a. bilirubina całkowita ≤1,5 × GGN (<2,0 × GGN u pacjentów ze stwierdzonym zespołem Gilberta lub z przerzutami do wątroby), b. aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤3,0 × GGN (lub ≤5,0 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby), c. aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤2,5 × GGN (lub ≤5,0 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub do kości).
8. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min/1,73 m2 (obliczony za pomocą wzoru CKD-EPI [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration])
9. Czas protrombinowy (PT) ≤1,5 × GGN (lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] ≤1,3) oraz czas częściowej tromboplastyny (PTT) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤1,5 × GGN. Uwaga: Pacjentów stosujących długotrwałą terapię przeciwzakrzepową można zrandomizować, jeśli docelowy INR wynosi ≤2,5. W przypadku pacjentów wymagających głębokiego wstrzyknięcia VO INR musi wynosić <1,5 w chwili wykonywania wstrzyknięcia
10. Stan sprawności (PS) w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG) 0 lub 1 u pacjentów w wieku co najmniej 18 lat lub PS w skali Lansky’ego ≥80 u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat
11. Przewidywany czas przeżycia wynoszący co najmniej 3 miesiące
12. Kobiety i mężczyźni spełniający następujące kryteria: a. Pacjentki kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli nie są w ciąży ani nie karmią piersią oraz jeśli jedno z poniższych ma zastosowanie 1) jest niezdolna do zajścia w ciążę LUB 2) jest zdolna do zajścia w ciążę i wyraża zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej a) 90 dni po podaniu ostatniej dawki RP1, lub (b) 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki niwolumabu lub Opdualagu, lub (c) 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki pembrolizumabu, lub (d) 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki dakarbazyny, temozolomidu lub paklitakselu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. b. Mężczyźni kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli powstrzymają się od oddawania świeżego, niepłukanego nasienia oraz zachowają abstynencję od współżycia seksualnego, podczas którego mogłoby dojść do zapłodnienia (długotrwała i stała abstynencja) i zgodzą się zachować abstynencję LUB muszą wyrazić zgodę na stosowanie zewnętrznej prezerwatywy, a także powinni doradzić swojej partnerce stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (Załącznik A), ponieważ może dojść do pęknięcia lub przecieku prezerwatywy, przez okres co najmniej (a) 90 dni po podaniu ostatniej dawki RP1, lub (b) 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki dakarbazyny lub temozolomidu, lub (c) 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki paklitakselu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. c. Młodzież płci męskiej i żeńskiej (12-17 lat): wymagane jest stosowanie środków antykoncepcyjnych i metod barierowych, a także przeprowadzanie testów ciążowych w zależności od wieku i aktywności seksualnej uczestników niepełnoletnich oraz zgodnie z lokalnymi przepisami. Uwaga: jeśli zdolność do zajścia w ciążę zmieni się po rozpoczęciu badania (np. u uczestniczki przed pierwszą miesiączką wystąpi miesiączka) lub zmieni się ryzyko zajścia w ciążę (np. uczestniczka, która nie jest aktywna heteroseksualnie, stanie się aktywna w ten sposób), uczestniczka musi omówić to z badaczem, który powinien ustalić, czy uczestniczka musi rozpocząć stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub czy uczestnik płci męskiej musi używać prezerwatywy. Jeśli status reprodukcyjny jest wątpliwy, należy rozważyć dodatkową ocenę. Uwaga: pacjenci muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie najbardziej aktualnych zaleceń producenta dotyczących wymagań antykoncepcyjnych dla niwolumabu, pembrolizumabu, Opdualagu, dakarbazyny, temozolomidu lub paklitakselu. Wysoce skuteczne metody, wskazówki dotyczące metod barierowych i porady dla nastolatków opisano w Załączniku A.
13. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik badania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta (β-hCG) o minimalnej czułości 25 j.m./l lub równoważnych jednostek określających stężenie β-hCG w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leczenia
14. Zdolność do wyrażenia podpisanej świadomej zgody, jak opisano w punkcie 10.1.3 protokołu, która obejmuje gotowość do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.